Кистозна фиброза

Плеврит

От 1960-те години кистозната фиброза е едно от най-известните моногенни заболявания при хората. Това е най-честото фатално автозомно-рецесивно генетично заболяване при деца от бялата раса, с честота приблизително 1 на 2500 раждания и честота на носителя около 1 на 25 години. Позициониращо клониране (виж глава 10) на гена на кистозната фиброза (наречено CFTR) през 1989 г. и освобождаване на три Преди години генът на мускулната дистрофия на Дюшен стана първият пример за молекулярно-генетични методи за идентифициране на гени на заболяването.

Малко след клонирането на гена на кистозната фиброза, използвайки физиологични изследвания, беше показано, че протеинът, кодиран от гена CFTR, регулира хлорния канал, разположен в апикалната мембрана на епителните клетки.

Фенотипове на кистозна фиброза

Заболяването засяга белите дробове и екзокринната функция на панкреаса, но основната диагностична характеристика е повишаването на концентрацията на хлориди и натрий в потта (често се вижда за първи път, когато родителите целуват децата си). При повечето пациенти с кистозна фиброза диагнозата може да се основава на белодробни или панкреасни симптоми и повишени нива на пот хлорид. По-малко от 2% от пациентите имат нормална концентрация на потните хлориди, въпреки типичните клинични прояви; в тези случаи е необходимо да се извърши молекулен анализ, който установява наличието на мутация в гена CFTR.

Белодробна патология при кистозна фиброза се развива в резултат на прекомерна секреция на бронхиален секрет и повторна инфекция; първоначално се описва като хронична обструктивна белодробна болест, която се превръща в бронхиектазия. Въпреки че интензивното лечение на белите дробове удължава живота, в крайна сметка смъртта настъпва от инфекция и белодробна недостатъчност. Понастоящем около половината от пациентите живеят до 33 години с много различен клиничен курс.

Панкреатична дисфункция при кистозна фиброза - синдром на малабсорбция поради недостатъчна секреция на панкреатични ензими (липаза, трипсин, химотрипсин). Нормалното храносмилане и хранене обикновено могат да бъдат възстановени, когато се приемат панкреатични ензими. От 5 до 10% от пациентите с кистозна фиброза имат известна остатъчна панкреатична функция за нормално храносмилане и се наричат ​​достатъчно панкреасни.

Пациентите с муковисцидоза с адекватна панкреатична функция се развиват по-добре и имат по-благоприятна прогноза, отколкото повечето пациенти с недостатъчност. Клиничната хетерогенност на патологията на панкреаса е, поне отчасти, причинена от алелна хетерогенност, която се обсъжда по-нататък.

При пациенти с кистозна фиброза се наблюдават много различни фенотипове. Например, при 10–20% от новородените с кистозна фиброза след раждане има ниска чревна обструкция (меконеална илеус), която изисква да се изключи диагнозата кистозна фиброза. Също засегна гениталния тракт. Въпреки че жените с кистозна фиброза имат само леко понижение на фертилитета, повече от 95% от мъжете с кистозна фиброза са стерилни, защото нямат семепровода, фенотип, известен като вродена двустранна атрезия на семепровода.

В ярък пример за алелна хетерогенност, която причинява частичен фенотип, е установено, че някои нефертилни мъже са иначе здрави (т.е. нямат белодробни или панкреатични прояви), имат вродена двустранна атрезия на деферентните канали, свързани със специфични мутантни алели в гена за кистозна фиброза. По същия начин, някои пациенти с идиопатичен хроничен панкреатит имат мутации в CFTR гена при липса на други клинични признаци на кистозна фиброза.

CFTR ген и протеин при кистозна фиброза

CFTR - ген в хромозома 7q31, свързан с кистозна фиброза, съдържа около 190 килобази на ДНК; кодиращ регион с 27 екзона; според предсказания, кодира голям трансмембранен протеин от около 170 килодалтона. На базата на предвидената функция, протеинът, кодиран от CFTR, се нарича трансмембранен регулатор на проводимостта на кистозната фиброза (английски Cystic Fibrosis Transmembrane проводящ регулатор).

Нейната хипотетична структура показва, че протеинът трябва да принадлежи към така нареченото семейство на АВС транспортни протеини (АТР). Най-малко 18 транспортни протеини от това семейство участват в развитието на менделирущи и сложни заболявания.

CFTR хлорният канал има пет области: две области, свързани с прикрепването на мембраната, всеки с шест трансмембранни последователности; две области на комуникация с АТФ; и регулаторна област с множество места за фосфорилиране. Значимостта на всеки регион се доказва чрез идентифициране във всяка от тях на миссенс мутации, причиняващи кистозна фиброза.

Отворът на хлорния канал се формира от 12 трансмембранни сегмента. АТР се свързва и хидролизира в нуклеотидната област, получената енергия се използва за отваряне и затваряне на канала. Управлението на каналите е свързано, поне частично, с фосфорилирането на регулаторния домейн.

Патофизиология на кистозна фиброза

Кистозната фиброза е следствие от анормалния транспорт на течности и електролити през апикалните мембрани на епитела. Тази аномалия води до патология на белия дроб, панкреаса, червата, хепатобилиарното дърво и мъжките генитални пътища. Патофизиологичните аномалии са най-добре обяснени за потните жлези.

Намаляването на функцията CFTR означава, че хлоридите не могат да се реабсорбират в канала на потните жлези, което води до намаляване на електрохимичния градиент, който нормално контролира движението на натрия през апикалната мембрана. Този дефект от своя страна води до увеличаване на концентрацията на хлориди и натрий в потта. Ефектът върху транспортирането на електролитни аномалии в CFTR протеина е също така добре проучен в респираторния тракт и панкреатичния епител.

В белите дробове повишената абсорбция на натрий и намалената хлоридна секреция водят до намаляване на повърхностната течност на дихателните пътища. Следователно, слой от слуз може да залепне за клетъчната повърхност, разрушавайки кашлицата и отделянето на слуз, осигурявайки благоприятни условия за пиоциановата пръчка (Pseudomonas aeruginosa), основният причинител на хронична белодробна инфекция при кистозна фиброза.

Генетика на муковисцидозата

Мутации в CFTR полипептид с муковисцидоза. Първата идентифицирана мутация в кистозната фиброза, заличаването на остатъка от фенилаланин в позиция 508 (F508), в първия регион, който свързва АТФ (NBD1), е най-честият дефект, който представлява до 70% от всички алели на кистозна фиброза в европейските популации. При тези популации се случват само седем други мутации с честота по-голяма от 0.5%. Описани са всички видове мутации, но най-голямата група (почти половината) са миссенс заместители.

Останалите са точкови мутации на други видове, по-малко от 1% са геномни пренареждания. Въпреки че са идентифицирани повече от 1200 свързани с болестта варианти на генната последователност на кистичната фиброза, действителният брой на патогенните миссенсни мутации частично остава несигурен, тъй като не всички са били подложени на функционален анализ.

Въпреки че биохимичните аномалии, свързани с повечето мутации в кистозната фиброза, са неизвестни, са описани четири общи механизма на увреждане на протеиновата функция. Мутациите от 1-ви клас причиняват смущения в протеиновия синтез, например, свързани с преждевременни стоп-кодони или мутации, които водят до нестабилност на РНК. Тъй като CFTR е гликозилиран трансмембранен протеин, той трябва да бъде обработен и гликозилиран в ендоплазмения ретикулум и в комплекса Голджи; Мутациите от 2-ри клас са резултат от протеинов дефект, който причинява нарушение на неговата третична структура.

Този клас илюстрира мутацията F508, мутантният протеин не се сгъва нормално и не може да излезе от ендоплазмения ретикулум. Въпреки това, фенотипът на F508 протеина е комплексен: в допълнение към нарушаването на сгъването, протеинът също има дефекти в стабилността и активирането.

Съществените функции на областите, свързани с нуклеотиди и регулаторната област, се илюстрират от случая на мутации, причиняващи кистозна фиброза, които нарушават регулацията на протеина (мутации от трета класа). Мутациите на 4-ти клас са разположени в мембранната област и, според тази локализация, водят до нарушаване на поведението на хлориди. Мутациите от клас 5 намаляват броя на копията на CFTR. Клас 6 мутантните протеини обикновено се синтезират, но нестабилни на клетъчната повърхност.

Муковисцидозна генокопия: мутации в SCNN1 епителния ген на натриевия канал

Въпреки че CFTR е единственият ген, свързан с класическата кистозна фиброза, няколко семейства са идентифицирани с некласически прояви (включително белодробни инфекции, подобни на кистозна фиброза с по-малко тежки храносмилателни нарушения и повишени нива на потните хлориди), които имат мутации в SCNN1 епителния натриев канален ген.

Това съответства на функционалното взаимодействие на протеина CFTR и натриевия епителен канал. Неговото основно клинично значение в момента е демонстрацията, че пациентите с некласическа кистозна фиброза могат да имат локусна хетерогенност и ако мутации в CFTR гена не бъдат открити, е необходимо да се търсят аномалии в SCNN1 гена.

Съотношения на генотип и фенотип при кистозна фиброза. Тъй като всички пациенти с класическата форма на кистозна фиброза имат мутации в гена на кистозната фиброза, клиничната хетерогенност на кистозната фиброза се дължи на алелната хетерогенност, ефектите на други модифициращи локуси или негенетични фактори. От генетичен и клиничен анализ на пациенти с кистозна фиброза се появяват две обобщения.

Първо, генотипът CFTR дава възможност за точно прогнозиране на екзокринната функция на панкреаса. Например, пациенти, които са хомозиготни за честа мутация на F508 или други алели с нарушен протеинов синтез (например, преждевременни стоп кодони) обикновено имат панкреатична недостатъчност. От друга страна, алелите, които позволяват синтеза на частично функционален CFTR протеин, например Argll7His, обикновено имат достатъчна панкреатична функция. Второ, генотипът CFTR не дава основание за прогнозиране на тежестта на белодробната болест.

Например, тежестта на белодробното заболяване варира при пациенти, които са хомозиготни за F508 мутацията. Причините за такава слаба корелация между генотипа и фенотипа за белодробна патология са неразбираеми. Напоследък има доклад за идентифицирането на генния модификатор на белодробната патология при кистозна фиброза, ген, кодиращ TGFbl. Два варианта на TGFbl са свързани с по-тежко белодробно заболяване при кистозна фиброза. Ако този факт се окаже надежден, той може да осигури разбиране на патологичните механизми, лежащи в основата на патологията на белия дроб и да разшири терапевтичните възможности.

Симптоми и лечение на кистозна фиброза

16.01.2018 лечение 2,278 преглеждания

Какво е кистозна фиброза

Кистозната фиброза е хронично генетично заболяване. Друга патология се нарича "кистозна фиброза".

Заболяването не се появява внезапно при мъже или при жени в зряла възраст. Диагнозата се поставя скоро след раждането. Тъй като болестта вече се ражда, тя не може да се предава на други хора.

Важно е! Приблизително 4% от всички пациенти с кистозна фиброза могат да диагностицират заболяването при възрастни, а целият период преди тази патология е асимптоматична.

Обикновено патология се открива дори при бебета. Когато болестта е определена при деца под една година, шансовете за запазване и удължаване на живота на детето се увеличават. По-рано пациентите с това заболяване скоро умират. Въпреки това, въпреки че все още е невъзможно да се лекува болестта, с правилната терапия, продължителността на живота на хората с такава диагноза е до 35-45 години.

Кистозната фиброза при новородените налага отпечатък върху целия живот на човека. Симптомите засягат различни области на здравето. Това се дължи на факта, че патологията засяга повече от една система на тялото. В патологичния процес постепенно се включват храносмилателната, дихателната, сексуалната, чревната и други системи.

Терминът "кистозна фиброза" идва от две латински думи, които означават "слуз" и "лепкава". Това се случва с всички течности на външната секреция: те се сгъстяват, застояват и водят до аномалии в органите.

Механизъм на развитие на болестта

Първите признаци на кистозна фиброза могат да се появят при дете едва на възраст от шест месеца. Въпреки това, появата на заболяването се дължи на факта, че и двамата родители предават ген, който е претърпял мутация, която е отговорна за нормалното производство на течности, произвеждани от различни жлези на тялото.

Типът на наследството на кистозната фиброза е автозомно рецесивен. За да може детето да се разболее, и бащата, и майката трябва да предадат нарушения ген. Когато един ген се предава само от един от родителите, се появява преносимост, но болестта не започва.

Причини за заболяване

Основната причина за това заболяване е генна мутация. Поради това болестта се счита за нелечима.

Причините, поради които пациентите изпитват широк спектър от симптоми, са следните:

  • нарушена секреция на нормална храчка;
  • излишък от калций и натриев хлорид в екскретирани течности;
  • натрупване на мукополизахариди.

Под влиянието на тази група фактори се развиват усложнения, свързани с генните мутации.

Етиология на кистозната фиброза

Въпреки че има много разновидности на заболяването в зависимост от засегнатия орган, помислете за основните. Класификацията включва няколко форми.

Панкреатични лезии

Кистозна фиброза на панкреаса - кистозна фиброза, при която се нарушава секрецията в този важен орган. Веществото, произведено от тази жлеза, съдържа комплекс от ензими, включени в процесите на храносмилането. Когато се наруши производството на тази тайна, изборът на продукти от полезни вещества става невъзможен. В резултат на това, дори най-питателната и здравословна храна е транзитна и не доставя на организма ценни съставки.

Когато черният дроб страда

Един вид патология е, когато черният дроб е засегнат. В този орган се произвежда жлъчката. Увеличаването на неговата плътност води до стагнация и сериозни последствия. Такива проблеми са опасни, но за щастие черният дроб при муковисцидоза е засегнат само в 4% от случаите.

Лезия на дихателните пътища

Стените на бронхите, белите дробове и другите части на дихателните пътища са покрити с лигавици. Секрецията се появява постоянно и това е необходимо, за да се отстранят чужди частици под формата на прах и патогени от тялото своевременно.

Когато кистозната фиброза протича в белодробната форма, включваща дихателните пътища в процеса, храчките се застояват в бронхите и белите дробове, причинявайки бактерии, вируси и прах да се утаят по стените на органите. Най-малките бронхи са обект на пълно блокиране, което води до обструктивни състояния и нарушава пълната вентилация на белите дробове.

Генитални лезии

Не се наблюдава оплакване за работата на гениталните органи при кистозна фиброза при жени. Патологията не влияе върху функционирането на репродуктивната система.

При мъжете болестта засяга тестисите. Спермата се произвежда в тези органи. В нарушение на тези процеси, мъжете стават безплодни. Това се случва в резултат на запушване на гениталните канали.

Промени в потните жлези

При кистозна фиброза потта на пациентите става прекалено солена и лепкава. Анализът ще покаже повишени нива на хлор и натрий.

Стомашно-чревни лезии

Честата форма на кистозна фиброза е често срещана. Децата с тази патология страдат от неадекватно разделяне на храната. Мазнините и протеините се абсорбират най-малкото, организмът приема нормално въглехидрати.

С поражението на храносмилателните органи вътре в тракта започват гниещи процеси. Ненормалното разлагане на продуктите води до образуването на токсични съединения, които отровят тялото. Столът става чест, известни са случаи на пролапс на ректума.

При кистозна фиброза в чревния тип се променя и съставът на слюнката. Дъвченето на суха храна става много трудно и пациентите трябва да пият много вода. Всички тези нарушения постепенно водят до нарушения в храненето, загуба на тегло.

Обструкция на меконий

Меконийът е оригиналната калория. При кистозна фиброза понякога проявата на заболяването започва с първите дни от живота.

Когато меконийът стане твърде вискозен, той блокира чревните пасажи. Родителите могат да забележат, че бебето няма изпражнения. След един ден детето става неспокоен, често плюе и стомахът се подува. Възможно е повръщане с примеси на жлъчката. На кожата на корема става ясен съдов модел, кожата става суха и отпусната.

Анализира се имунореактивният трипсин. Оказва се, че този ензим не съществува, следователно се появява обструкция в периферията на тънките черва. Слузът се сгъстява и се появяват всички горепосочени знаци. Този проблем може да бъде решен само чрез операция.

Характеризира се със смесен поток

Смесената форма на кистозна фиброза съчетава признаците на няколко вида потоци. Заболяването започва да се проявява от тежък бронхит и пневмония, а след това се включва и чревен синдром.

Колкото по-рано лекарят е бил в състояние да диагностицира кистозна фиброза и да предостави първа помощ, толкова по-голям е шансът за благоприятен изход.

Симптоми на кистозна фиброза

Тъй като муковисцидозата засяга няколко системи едновременно, симптомите могат да бъдат доста различни. Първото обостряне често се случва през първата година от живота, така че родителите трябва да бъдат чувствителни към благополучието на детето и, ако се появят негативни симптоми, веднага да покажат бебето на специалист.

Важно е! Само в 10% от случаите на заболяването симптомите се появяват в първите дни на живота, като в същото време се наблюдава най-неблагоприятна прогноза.

Симптоми при новородени

Когато муковисцидозата се проявява в ранна детска възраст, бебето има симптоми на чревна обструкция, която е свързана със стагнация на мекония:

  • липса на дефекация;
  • плачещ плач;
  • подуване на корема.

Палпацията може да почувства подуване на червата. Докосванията нараняват детето и плачът става по-силен.

Симптоми при деца под една година

На тази възраст патологията се диагностицира доста често. Основните признаци на кистозна фиброза през този период са забавяне на теглото и проблеми с дихателните пътища.

Важно е! Възможно е да се говори за наличието на това генетично заболяване само ако има нарушения едновременно в две системи, а не само в едно.

Необходимо е лечение на патология, ако има такъв комплекс от симптоми:

  • нестабилност на консистенцията на изпражненията;
  • промяна на цвета в жълто;
  • получаване на консистенция на мазнини;
  • устойчива суха кашлица, по-лоша през нощта;
  • пристъпи на астма на фона на блокиране на малки бронхи;
  • чести респираторни заболявания.

Без помощ периоди на влошаване ще се появяват по-често.

Симптоми в зависимост от засегнатата система

Ранното изследване на детето ви позволява да изберете лечение, с което да контролирате хода на заболяването и да поддържате нормалното здраве. Симптомите на заболяването могат да се различават в зависимост от това коя система е претърпяла патологичен процес.

Ако храносмилателната система е засегната, могат да се появят следните симптоми:

  • бавно физическо развитие на фона на неприемането на хранителни вещества от храната;
  • увредено изпражнение;
  • увеличена далака;
  • слабост;
  • гадене;
  • главоболие;
  • подуване на различна локализация.

Рядко има диабет.

С поражението на дихателната система, интензивността на симптомите се увеличава с напредването на етапа:

  • колапс на някои части на белия дроб поради частично блокиране на бронхите;
  • суха кашлица;
  • кашлица кръв;
  • задух;
  • бледност на кожата;
  • изпускане на тънка дебела слуз.

Ако се присъедини бактериална инфекция, слузта може да стане жълта или зелена.

Повечето от симптомите могат да бъдат спрени, но когато липсва адекватна терапия, започват необратими промени в органите.

диагностика

Ранната диагностика ще помогне на възрастните да забележат патологичните промени на детето и да им предоставят своевременна помощ. Това ще спаси детето от употребата на ненужни лекарства за лечение на фалшиви бронхити, пневмония и други заболявания.

Първо, лекарят внимателно ще установи проявените симптоми. Класическите изследвания на кръвта и урината няма да дадат никакви резултати. За да се получи достоверна информация, се съдържат проби от пот. При наличие на патология потта ще съдържа по-високи дози хлор и натрий. Понякога показателите надвишават нормата от 3-5 пъти.

Ако има съмнения, може да се извърши генетично изследване, за да се идентифицира генния дефект. След това, за диагнозата няма съмнение.

По-рядко се провеждат такива проучвания:

  • биохимия на кръвта;
  • coprogram;
  • анализ на храчки;
  • Рентгенови лъчи;
  • MRI;
  • КТ;
  • бронхоскопия.

Какви изследвания да провежда, решава лекуващия лекар.

лечение

Невъзможно е напълно да се отървете от кистозната фиброза, защото медицината все още не е научила как да коригира нарушените гени. Лечението е използването на инструменти, които имат подкрепящ ефект върху органите и системите. Ето защо, симптоматична терапия.

Изключително важна диета. Когато се хранят новородени, по-добре е да се даде предимство на кърмата, тъй като тя съдържа всички необходими вещества и се абсорбира добре от организма. В нарушение на производството на панкреатични ензими, те се дават на детето под формата на гранули. Такива лекарства като “Hermital”, “Creon” и “Panzinorm” са подходящи.

Важно е! Хранете децата с муковисцидоза трябва само при поискване: плач, превръщане в затишие, а след това отново плач.

В по-възрастните възрасти е важно да се следи калориите. Диетата трябва да съдържа по-голям брой калории, тъй като много не се абсорбира от пациента. Може да се предписват ензими и витаминни комплекси.

С поражението на дихателната система, домашното лечение включва използването на такива лекарства:

  • "Ацетилцистеин";
  • "Амброксол";
  • "Lasolvan";
  • "Kartsistein".

Постоянното използване на тези средства позволява на пациентите да нормализират обилно натрупаната слуз. Може да се изискват бронхоразширяващи лекарства от този тип:

  • "Салбутамол";
  • "Фенотерол";
  • "Flomax".

За да изберете лекарството е по-добре да се консултирате с лекар. Той ще препоръча инструмент, който е възможно най-удобен за използване и е най-подходящ за определена възрастова категория.

Лечението на народни средства може да даде положителен резултат. Един от ефективните методи е кинезитерапията. С други думи, това е „терапия за движение“. Този популярен начин е да се извърши набор от дихателни упражнения, които позволяват на пациента да подобри състоянието на пациента без медикаменти. Комплексът включва:

  • перкусионен масаж на гърдите;
  • активно дишане;
  • постурален дренаж (кашлица в положение, при което главата е под нивото на тялото).

Важно е стриктно да се спазва предписанието на лекар, дори ако някои препоръки изглеждат незначителни.

Възможно ли е да се предотврати патология

Няма специфична превенция на това заболяване. Ако има случаи на кистозна фиброза в семействата на съпруга и съпругата, по време на бременност или преди да настъпи, е необходимо да се свържете с центровете за провеждане на генетични изследвания и да откриете наличието на този ген. Както е показано на снимката, може да се вземе пункция на околоплодната течност или парче хорионна тъкан. Това ще ви позволи да изследвате ДНК на неродено дете.

Компетентните действия на лекарите и родителите от първите дни на живота ще осигурят нормален живот на детето, доколкото това е възможно с такава диагноза.

Кистозна фиброза

Кистозна фиброза (кистозна фиброза) е наследствено заболяване, което се причинява от мутация в гена на трансмембранния регулатор на кистозната фиброза. Проявява се в системни лезии на жлезите на външната секреция и се съпровожда от тежки дисфункции на стомашно-чревния тракт, дихателните пътища и редица други органи и системи.

Съдържанието

Обща информация

Първото споменаване на болестта датира от 1905 г. По това време австрийски лекар и имунолог Карл Ландщайнер описва връзката между тези явления при описване на кистозни промени в панкреаса с мекониална обструкция при две деца.

Болестта е описана подробно, като независима нозологична единица и американският патолог Дороти Андерсън доказа наследствения си характер през 1938 година.

Името "кистозна фиброза" (от латински. Mucus - mucus, viscus - viscous) през 1946 г. предлага използването на американски педиатър Сидни Фарбър.

Честотата на разпространение варира в широки граници между различните етнически групи. Най-често кистозна фиброза се среща в Европа (средно 1: 2000 - 1: 2500), но болестта е регистрирана при представители на всички раси. Честотата на кистозната фиброза в коренното население на Африка и Япония е 1: 100,000. В Русия средната честота на заболяването е 1: 10,000.

Полът на детето не влияе върху честотата на заболяването.

Наследяването се осъществява по автозомно рецесивен начин. При носителите на един дефектен ген (алел) не се проявява муковисцидоза. Ако и двамата родители са носители на мутиралия ген, рискът от раждане на дете с муковисцидоза е 25%.

Кистозната фиброза има автозомно рецесивен режим на наследяване.

В Европа всеки 30 жител е носител на дефектен ген.

форма

В зависимост от местоположението на лезията, кистозната фиброза се разделя на:

  • Белодробна (дихателна) форма на заболяването (15-20% от всички случаи). Проявяващ признаци на увреждане на дихателната система поради натрупването на голямо количество вискозен слюнка трудно се разделя в малки и средни бронхи.
  • Чревна форма (5% от всички случаи). Проявява се в нарушение на храносмилането и усвояването на храната, увеличава жаждата.
  • Смесена форма (белодробна чревна, която представлява 75-80% от случаите). Тъй като тази форма съчетава клиничните признаци на дихателната и чревната форма на кистозната фиброза, тя се характеризира с по-тежко протичане на заболяването и променливостта на неговите прояви.

Отделно се отличава мекониална обструкция, при която в резултат на намалената активност на панкреатичните ензими и недостатъчната секреция на течната част на секрецията, чревните епителни клетки се прилепват към чревната стена, меконий (оригинални изпражнения) запушва лумена и причинява чревна обструкция.

Съществуват и видове мутации на гена CFTR:

  • атипични форми, които се проявяват в изолирани лезии на ендокринни жлези (цироза, едематозен, анемичен);
  • изтрити форми, които обикновено се откриват случайно, тъй като се проявяват подобно на други заболявания и се диагностицират като цироза на черния дроб, синузит, хронична обструктивна белодробна болест, рецидивиращ бронхит и мъжко безплодие.

Причини за развитие

Кистозната фиброза се причинява от мутации на гена CFTR, разположен на дългото рамо на 7-та хромозома. Този ген се намира в много животни (крави, мишки и др.). Той съдържа около 250 000 двойки нуклеотиди и се състои от 27 екзона.

Протеинът, кодиран от този ген и отговорен за транспорта на хлорни и натриеви йони през клетъчната мембрана, е разположен главно в епителните клетки на дихателните пътища, червата, панкреаса, слюнчените и потните жлези.

Самият ген CFTR е идентифициран през 1989 г. и досега са открити около 2000 варианта на неговите мутации и 200 полиморфизма (променливи области в ДНК последователността).
Сред представителите на европейската раса мутацията F508del е най-често срещана. Максималният брой случаи на тази мутация е регистриран в Обединеното кралство и Дания (85%), а минималният сред населението на Близкия изток (до 30%).

Някои мутации често се срещат при представители на определени етнически групи:

  • в Германия, мутация 2143delT;
  • в Исландия мутацията е Y122X;
  • Ашкеназките евреи имат W1282X.

В Русия 52% от мутациите, причиняващи муковисцидоза, са причина за мутацията на F508del, 6.3% за мутацията CFTRdele2.3 (21kb), 2.7% за мутацията W1282X. Има и такива видове мутации като N1303K, 2143delT, G542X, 2184insA, 3849 + 10kbC-T, R334W и S1196X, но тяхната честота не надвишава 2.4%.

Тежестта на заболяването зависи от вида на мутацията, нейната локализация в даден регион и спецификата на нейното въздействие върху функцията и структурата на кодирания протеин. Мутациите F508del, CFTRdele2,3 (21kb), W1282X, N1303K и G542X се отличават с тежко протичане на заболяването и наличието на съпътстващи усложнения и екзокринна панкреатична недостатъчност.

Заболяването, причинено от мутации DF508, G551D, R553X, 1677delTA, 621 + 1G-A и 1717-1G-A, се прилага и при тежки случаи на кистозна фиброза.

В по-лека форма настъпва кистозна фиброза, причинена от мутации R117H, 3849 + 10kbC-T, R 374P, T338I, G551S.

С G85E, R334W и 5T мутации, тежестта на хода на заболяването варира.

Мутации, които блокират протеиновия синтез включват G542X, W1282X, R553X, 621 + 1G-T, 2143delT, 1677delTA мутации.

Мутациите, които причиняват увреждане на пост-транслационната модификация на протеините и тяхната трансформация в зряла РНК (обработка), включват мутациите DelF508, dI507, S549I, S549R, N1303K.

Също идентифицирани мутации:

  • нарушаване на регулирането на протеина (G551D, G1244E, S1255P);
  • намаляване на проводимостта на хлорни йони (R334W, R347P, R117H);
  • намаляване на нивото на протеин или нормална РНК (3849 + 10kbC-T, A455E, 5Т, 1811 + 1.6kbA-G).

В резултат на мутация, структурата и функциите на CFTR протеина са нарушени, поради което тайната на ендокринните жлези (пот, слуз, слюнка) става гъста и вискозна. Съдържанието на протеини и електролити в тайната се увеличава, концентрацията на натрий, калций и хлор се увеличава, а евакуацията на тайната от отделителните канали е значително по-трудна.

В резултат на забавяне на дебелата секреция, каналите се разширяват и образуват малки кисти.

Постоянното застояване на слуз (мукостаза) причинява атрофия на жлезиста тъкан и нейното постепенно заместване с съединителна тъкан (фиброза), развиват се ранни склеротични промени в органите. При вторичната инфекция заболяването се усложнява от гнойно възпаление.

патогенеза

Кистозната фиброза е причинена от неспособността на дефектния протеин да изпълнява напълно функциите си.
В резултат на нарушения на функциите на протеина в клетките, постепенно се натрупва увеличено количество хлорни йони и се променя електрическият потенциал на клетката.

Промяната в електрическия потенциал причинява навлизане на натриевите йони в клетката. Излишъкът от натриеви йони провокира засилена абсорбция на вода от извънклетъчното пространство, а липсата на вода в извънклетъчното пространство води до удебеляване на секрецията на екзокринни жлези.

В случай на трудна евакуация на дебели секрети, предимно са засегнати бронхопулмоналните и храносмилателните системи.

Нарушаването на проходимостта на малките бронхи и бронхиоли води до развитие на хронично възпаление и разрушаване на рамката на съединителната тъкан. По-нататъшното развитие на заболяването е съпроводено с образуване на сакуларна, цилиндрична и "капковидна" бронхиектазия (разширяване на бронхите) и емфизематозни (подути) области на белия дроб.

Bronchiectasis със същата честота, наблюдавани в горните и долните дялове на белите дробове. В повечето случаи те не се откриват при деца на първия месец от живота, но до 6-тия месец се наблюдават в 58% от случаите, а след шест месеца - в 100% от случаите. В тази възраст в бронхите се откриват различни промени (катарален или дифузен бронхит, ендобронхит).

На някои места бронхиалният епител се ексфолира, има огнища на хиперплазия на бокални клетки и плоскоклетъчна метаплазия.

При пълна обструкция на бронхиалната слюнка се образуват зони на загуба на белия дроб (ателектаза), както и склеротични промени в белодробната тъкан (развива се дифузна пневмосклероза). Във всички слоеве на стените на бронха има инфилтрация с лимфоцити, неутрофили и плазмени клетки.

Устията на лигавиците на бронхиалните жлези се разширяват, съдържат гнойни пробки, а в лумена на бронхиектазите има голямо количество фибрин, дезинтегриращи левкоцити, некротичен бронхиален епител и колонии от коки. Мускулният слой се атрофира и стените на бронхиектазите се разреждат.

В случай на присъединяване на бактериална инфекция на фона на нарушен имунитет започва абсцедиране и се развиват деструктивни промени (пиоциановата пръчка се засява в 30% от случаите). С натрупването на пяна клетки и еозинофилни маси с включването на липиди поради нарушаване на хомеостазата, развитието на вторична липопротеоноза.

До 24 годишна възраст пневмонията се открива в 82% от случаите.

Продължителността на живота при кистозната фиброза зависи от състоянието на бронхопулмоналната система, тъй като пациентът, поради прогресивни промени в съдовете на белодробната циркулация, постепенно намалява количеството на кислорода в кръвта, а дясната сърдечна част се увеличава и разширява („белодробното сърце” се развива).

Има и други промени в сърцето. Пациентите идентифицират:

  • миокардиодистрофия (нарушение на метаболизма на сърдечния мускул) с интерстициална склероза;
  • огнища на миокардиална миксоматоза;
  • изтъняване на мускулни влакна;
  • липса на кръстосани ленти на места;
  • склеротични лезии (интерстициална склероза) в съдовата област;
  • умерен оток на съдовия ендотелиум;
  • кардиодистрофия, изразена в различна степен.

Възможен клапан и париетален ендокардит.

С удебеляването на тайната на панкреаса, блокирането на неговите канали често настъпва по време на пренаталното развитие. В такива случаи панкреатичните ензими, произведени от тази жлеза в нормално количество, не могат да достигнат дуоденума, така че те се натрупват и причиняват разрушаване на тъканта в самата жлеза. Към края на първия месец от живота на панкреаса на такива пациенти се натрупва фиброзна тъкан и кисти.

Кистата се дължи на разширяването на междулобуларните и интралобуларните канали и изравняването и атрофията на епитела. Пролиферацията на съединителната тъкан и нейната инфилтрация с неутрофили и лимфохистиоцитни клетки се наблюдават вътре в лобулите и между тях. Развиват се и хиперплазия на островния апарат, атрофия на паренхима на жлезата и мастна дегенерация.

Чревният епител става сплескан и включва увеличен брой бокални клетки, а в криптите има натрупване на слуз. Лигавицата се инфилтрира с лимфоидни клетки с неутрофилно вмъкване.

Мутациите, придружени от намаляване на проводимостта на хлорни йони или нивото на протеин или нормална РНК, причиняват бавно развитие на хроничен панкреатит с относително запазване на панкреатичната функция за дълго време.

Кистозна фиброза при новородени в 20% от случаите води до запушване на дисталния тънък дебел с дебел меконий.

В някои случаи заболяването е придружено от продължителна неонатална жълтеница, която се дължи на вискозитета на жлъчката и повишеното образуване на билирубин.

Практически всички пациенти имат удебеляване на съединителната тъкан и цикатриални промени в черния дроб (фиброза). В 5-10% от случаите патологията прогресира и причинява билиарна цироза и портална хипертония.

Също така в черния дроб разкриват наличието на:

  • фокална или дифузна мастна и протеинова клетъчна дистрофия;
  • стагнация на жлъчката в интерлобуларните жлъчни пътища;
  • лимфохистиоцитни инфилтрати в междинни междинни слоеве.

Кистозната фиброза е придружена от аномалия на функцията на потните жлези - концентрацията на натрий и хлор в тайната се увеличава, а количеството сол надвишава нормата с около 5 пъти. Тази патология се наблюдава през целия живот на пациента, така че горещият климат е противопоказан за хора, страдащи от кистозна фиброза (рискът от увеличаване на топлинния удар, конвулсии са възможни поради развитието на метаболитна алкалоза).

симптоми

Кистозната фиброза в повечето случаи се проявява преди възрастта.

В 10% от случаите симптомите на заболяването (мекониум, чревна обструкция или мекониален илеус) се откриват с ултразвук още по време на пренаталното развитие в рамките на 2-3 триместра.

При някои деца през първите дни на живота се открива чревна обструкция. Признаците на мекониалния илеус са:

  • липса на физиологичен разряд на меконий;
  • подуване на корема;
  • тревожност;
  • повръщане;
  • повръщане, при което присъствието на жлъчката се открива в повръщане.

В продължение на два дни състоянието на детето се влошава - появяват се бледност и сухота на кожата, намалява тургорът на тъканите, появяват се летаргия и слабост. Дехидратацията се развива и интоксикацията се увеличава. В някои случаи може да се развият усложнения (перфорация на червата и перитонит).

Чревната кистозна фиброза се проявява в повечето случаи след въвеждането на допълнителни храни или изкуствено хранене поради недостатъчност на панкреатичните ензими. Симптомите на тази форма на заболяването са:

  • подуване на корема;
  • чести движения на червата
  • значително повишена екскреция на изпражненията;
  • смрадта и светлината на изпражненията, наличието на значително количество мазнини в него.

Възможна е загуба на ректума при засаждане върху гърнето (наблюдавано при 10-20% от пациентите).

Често има чувство за сухота в устата, поради вискозитета на слюнката, поради което сухият прием на храна е труден и в процеса на хранене пациентите са принудени да консумират големи количества течност.

Апетитът на началните етапи може да се увеличи или да съответства на нормата, но поради нарушения в храносмилането се развиват по-късно хиповитаминоза и хипотрофия. В хода на развитието на заболяването се добавят признаци на цироза и холестатичен хепатит (умора, загуба на тегло, жълтеница, тъмна урина, нарушения в поведението и съзнанието, коремна болка и др.).

Муковисцидоза, дължаща се на хиперпродукция в бронхопулмоналната система на вискозни секрети, предизвиква обструктивен синдром, който се проявява:

  • удължаване на издишването;
  • появата на хриптене шумно дишане;
  • пристъпи на астма;
  • участие в дихателния акт на спомагателните мускули.

Възможна е непродуктивна кашлица.

Инфекциозно-възпалителният процес е хроничен рецидивиращ характер. Наблюдавани усложнения под формата на гноен обструктивен бронхит и тежка пневмония с тенденция към абсцес.

Симптомите на белодробната форма на заболяването са:

  • бледоземетен тон на кожата;
  • синкаво оцветяване на кожата, причинено от недостатъчно кръвоснабдяване;
  • наличие на диспнея в покой;
  • деформация на гръдния кош във формата на бъчви;
  • деформация на пръстите (крайните фаланги приличат на барабанни пръчки) и ноктите (наподобяват часовници);
  • намалена двигателна активност;
  • намален апетит;
  • ниско телесно тегло.
Симптом на барабанни пръчки и наблюдателни очила за кистозна фиброза.

Бронхиалното съдържание обикновено включва Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Haemophilus bacilli. Флората може да бъде устойчива на антибиотици.

Белодробната форма е фатална поради тежка дихателна и сърдечна недостатъчност.

Симптомите на муковисцидоза в смесена форма включват симптоми на чревни и белодробни форми.
Изтритите форми на заболяването обикновено се диагностицират в зряла възраст, тъй като специалните типове мутации в CFTR гена причиняват по-леко протичане на заболяването и неговите симптоми съвпадат със симптомите на синузит, повтарящ се бронхит, хронични обструктивни белодробни заболявания, цироза на черния дроб или мъжки стерилитет.

Кистозна фиброза при възрастни често причинява безплодие. При 97% от мъжете с кистозна фиброза се откриват вродено отсъствие, атрофия или обструкция на семенната връзка, а при повечето жени с муковисцидоза плодовитостта намалява поради повишения вискозитет на слузта на цервикалния канал. В същото време при някои жени се запазва репродуктивната функция. Мутации на гена CFTR понякога се срещат и при мъже, които нямат признаци на кистозна фиброза (резултатът е мутация в 80% от тези случаи е аплазия на семепровода).

Муковисцидоза не засяга психичното развитие. Тежестта на заболяването и неговата прогноза зависят от времето на проявата на заболяването - колкото по-късно се появяват първите симптоми, толкова по-лесно прогресира заболяването и по-благоприятна е прогнозата.

Тъй като кистозната фиброза поради големия брой мутационни варианти се различава от полиморфизма на клиничните прояви, тежестта на заболяването се оценява според състоянието на бронхопулмоналната система. Има 4 етапа:

  • 1-ва, която се характеризира с периодични функционални промени, суха кашлица без храчки, леко или умерено задух по време на физическо натоварване. Продължителността на първия етап може да достигне 10 години.
  • Етап 2, който се характеризира с развитието на хроничен бронхит, наличието на кашлица, придружено от отделяне на храчки, умерено успокояване и задух, утежнено от напрежение, деформация на крайните фаланги на пръстите. При слушане се установява наличието на силно дишане с мокро, "пращене" хриптене. Този етап продължава от 2 до 15 години.
  • Етап 3, при който възникват усложнения и патологичният процес в бронхопулмоналната система, напредва. Има образуване на бронхиектазии, зони на дифузна белодробна фиброза и ограничена пневмосклероза, кисти. Наблюдавани са сърдечна недостатъчност (тип дясна камера) и тежка дихателна недостатъчност. Продължителността на етапа е от 3 до 5 години.
  • Етап 4, който се характеризира с тежка сърдечно-дихателна недостатъчност, завършваща със смърт в продължение на няколко месеца.

диагностика

Диагнозата "муковисцидоза" се основава на:

  • диагностични и диагностични признаци, включително фамилна анамнеза, продължителност на заболяването, прогресивно развитие, наличие на характерно увреждане на храносмилателната и бронхо-белодробната системи, проблеми с раждането (безплодие или намалена плодовитост);
  • данни от основни лабораторни диагностични методи;
  • ДНК диагностика.

Лабораторните методи за откриване на кистозна фиброза при деца включват:

  • ИРТ (тест за панкреатичен ензим имунореактивен трипсин), който е информативен при новородени само през първия месец от живота. Благодарение на този тест се определя нивото на този ензим в кръвта. При новородени с муковисцидоза нивото на имунореактивния трипсин се увеличава 5-10 пъти. Тестът може да даде фалшиво-положителни резултати, ако детето има дълбока недоносеност, синдром на Едуардс, многократни вродени малформации (MVPR) или асфиксия по време на раждането.
  • Тест на потока, който се провежда съгласно метода на Gibson-Cook. Методът се състои в въвеждането на пилокарпин (лекарство, което стимулира потните жлези) към кожата с помощта на слаб електрически ток на йонтофореза. Пот в количество от най-малко 100 грама. се събира, претегля се, след което се определя концентрацията на натриеви и хлорни йони. При наличието на анализатори на пот, използването на метода е опростено. Нормалната концентрация в секрета на потните жлези на натрия и хлора не надвишава 40 mmol / l. Ако детето има адреногенитален синдром, ХИВ инфекция, хипогамаглобулинемия, хипотиреоидизъм, възбуда, вид хипопаратироидизъм, гликогеноза тип 2, дефицит на глюкоза-6-фосфатаза, синдроми на Мауриак или Клайнфелтер, мукополизахариди, нефротиден диабет, синдроми, сикоза, сифроза фалшиво положителни, а при лечението на някои антибиотици - фалшиво отрицателни.
  • NPD тест, който се състои в измерване на трансепиталната разлика на назалните електрически потенциали. Нормата на потенциалната разлика е от -5 mV до -40 mV.

Най-точната диагноза на кистозната фиброза е ДНК диагностика. За изследвания обикновено се използват:

  • Течна кръв, която в количество от около 1 ml се поставя в епруветка с антикоагулант (хепаринът е неприемлив за употреба).
  • Кърваво петно, изсушено при стайна температура, с диаметър около 2 см, разположено върху марля или филтърна хартия. Пробите могат да бъдат изследвани в продължение на няколко години.
  • Хистологични проби, които се използват за анализ на починалия.
  • Директна диагноза, позволяваща да се идентифицира специфична мутация в определен ген.
  • Непряка диагноза, която анализира наследяването на генетични маркери, свързани с гена на заболяването. Възможно е само ако има дете в семейството на пациент с кистозна фиброза, тъй като е възможно да се установи молекулярния маркер само чрез анализ на неговата ДНК.

В повечето случаи методът на PCR (полимеразна верижна реакция) се използва за изследвания. Най-често срещаните видове мутации в CFTR гена се откриват с помощта на специално разработена диагностика, която ви позволява едновременно да идентифицирате няколко мутации.

Инструменталните методи за изследване също помагат за диагностициране на кистозна фиброза:

  • радиография, която позволява да се открие наличието на характерни промени в белите дробове (инфилтрация, емфизем, разширяване на корените на белите дробове, деформация на белодробния модел);
  • бронхография, която помага да се установи намаляване на броя на бронхиалните клони, прекъсвания в напълването им, наличието на цилиндрична или смесена бронхиектазия;
  • бронхоскопия, която може да се използва за откриване на наличието на силно вискозни мукопурулентни секрети и дифузен гнойно ендобронхит;
  • спирография, която позволява да се открие наличието на дисфункция на външното дишане чрез обструктивно-рестриктивен тип;
  • копрограма, която ви позволява да откриете наличието на голямо количество неразградими мазнини.

Кистозната фиброза се диагностицира и чрез изследване на дуоденалното съдържание, което помага за откриване на намаляване на броя на ензимите или тяхното отсъствие в дуоденалния сок.

Екзокринната панкреатична функция се оценява като се използва тест за присъствие на панкреатична еластаза 1 (Е1) в изпражненията. Кистозната фиброза се проявява със значително намаляване на съдържанието на еластаза 1 (умерено понижение показва наличието на хроничен панкреатит, тумор на панкреаса, холелитиаза или диабет).

Кистозна фиброза може да бъде открита и чрез пренатална диагностика. ДНК пробите се изолират на 9-14 седмица от бременността от биопсия на хорионна вълна. В по-късни периоди на семейно лечение, околоплодната течност се използва за диагностика (16-21 седмици) или фетална кръв, получена чрез кордоцентеза (след 21 седмици).

Пренаталната диагностика се извършва при наличие на мутации и при двамата родители или когато болното дете в семейството е хомозиготно. Препоръчва се пренатална диагностика и при наличие на мутации само при един родител. Подобна мутация, идентифицирана в плода, изисква диференциация между хомозиготна инактивация на гена и асимптоматичен хетерозиготен носител. За диференциална диагноза на 17-18 седмица се провежда биохимично изследване на околоплодната течност върху активността на аминопептидаза, гама-глутамилтранспептидаза и чревната форма на алкална фосфатаза (кистозна фиброза се характеризира с намаляване на броя на данните на чревните ензими).

Ако мутациите на гена CFTR не могат да бъдат идентифицирани, а детето с муковисцидоза вече е починало, изследването на плода се провежда с помощта на биохимични методи, тъй като пренаталната молекулярна диагностика се счита за неинформативна в този случай.

лечение

Кистозна фиброза при деца е за предпочитане да се лекува в специализирани центрове, тъй като пациентите се нуждаят от цялостна медицинска помощ, включително с помощта на лекари, диетолози, психолози, кинезитерапевти и социални работници.

Тъй като кистозната фиброза като генетично заболяване е нелечима, целта на терапията е да се поддържа начин на живот, който е възможно най-близък до начина на живот на здравите деца. Пациенти с муковисцидоза трябва:

  • осигуряване на адекватни, богати на протеини и без ограничения в количеството мазнини диетична храна;
  • контрол на респираторни инфекции;
  • ензимна терапия, използваща панкреатични лекарства;
  • муколитична терапия, насочена към инхибиране на образуването на бронхиален секрет и неговото разреждане;
  • антимикробна и противовъзпалителна терапия;
  • витаминна терапия;
  • навременно лечение на усложненията.

За лечение на синдрома на малабсорбция (загуба на хранителни вещества, влизащи в храносмилателния тракт) поради недостатъчност на панкреатичните ензими, се използват панкреатични ензими под формата на микрогранули (Creon 10000, Creon 25000). Лекарствата се използват по време на хранене и дозата се избира индивидуално.

Тъй като панкреатичната недостатъчност при кистозна фиброза не е напълно коригирана, адекватността на дозата се индикира от нормализирането на характера на изпражненията и неговата честота, както и от лабораторни данни (в копрограмата стеаторея и креатореа не се установява, концентрацията на триглицеридите в липидограмата се нормализира).

Респираторната кистозна фиброза изисква използването на:

  • Муколитична терапия, която включва използването на тиоли, които могат ефективно да разреждат бронхиалните секрети. Използва се орално, интравенозно или инхалационно, N-ацетилцистеин, който има не само муколитично, но и антиоксидантно действие. Ефективни маска инхалации, използващи рекомбинантна човешка DN-аза (Pulmozyme, Dornase alpha). Добре разредете и евакуирайте инхалацията на слюнка с хипертоничен разтвор на натриев хлорид (7%).
  • Кинезитерапия. За пречистване на патологичната секреция на бронхиалното дърво и предотвратяване на инфекция на белия дроб се използва постурално дрениране, автогенен дренаж, перкусия и клопфмасаж (състоящ се от гръдни вибрации). Използват се и активният цикъл на дишане, PEP маски и дихателни упражнения с флаттер.
  • Антибиотична терапия. Лекарството се избира в зависимост от вида на микроорганизмите, изолирани от бронхиалния секрет и резултатите от лабораторните изследвания за чувствителност към антибиотици. Тъй като използването на различни антибиотични режими предотвратява или забавя развитието на хронични инфекции на бронхопулмоналната система, антибиотиците се използват дълго време и могат да се предписват за профилактични цели.

Антибиотиците обикновено се прилагат интравенозно за лечение на инфекция на синусите.
Критерият за премахване на антибиотичната терапия е връщането на основните симптоми на обострянето до първоначалното състояние на пациента.

Кистозната фиброза е противопоказание за употребата на антитусивни лекарства.

Ефективното лечение на прогресивно увреждане на черния дроб при кистозна фиброза в момента не е развито. Обикновено на пациенти с първоначални признаци на чернодробно увреждане се дава ursodeoxycholic киселина в доза от най-малко 15-30 mg / kg / ден.

Тъй като прекомерната имунна реакция на тялото влияе на увреждането на белодробната тъкан, макролидите, нестероидните противовъзпалителни средства и системните и локални глюкокортикоиди се използват като противовъзпалителна терапия.

При кистозна фиброза се препоръчват някои спортове (волейбол, джогинг, плуване и др.).

Кистозната фиброза е заболяване, при което пациентът се нуждае от редовни подробни прегледи, включително изследване на дихателната функция, копрограма, антропометрия, общи урина и кръвни тестове. Веднъж годишно се правят рентгенография на гръдния кош, ехокардиография и ултразвуково изследване на коремните органи, определя се костната възраст, извършват се имунологични и биохимични кръвни изследвания.

Допълнителни Статии За Ларингит